I wtedy, na białym koniu, wjeżdża genisteina. Lek na chorobę Alzheimera rodzi się w Gdańsku!

Ponad 55 milionów na świecie. W Polsce ponad pół miliona. U tylu osób rozpoznano nieuleczalną, neurodegeneracyjną chorobę Alzheimera, która potrafi zabrać nam pamięć, mowę, kontakt z bliskimi, wreszcie życie. Jest szansa na jej zwalczenie?

Mam coraz większą nadzieję, że rodzi się taka szansa. Właśnie czekamy na rozstrzygnięcie konkursu w Agencji Badań Medycznych nad kilkoma naszymi wnioskami. Jeden z nich dotyczy wykorzystania substancji, które stymulują proces autofagii, czyli oczyszczania się komórek z różnego rodzaju złogów. Proces ten może być zastosowany w chorobach neurodegeneracyjnych, między innymi w chorobie Alzheimera. Jeżeli się nam powiedzie, wówczas otworzyłaby się ścieżka do badań klinicznych. To jest właśnie nasza nadzieja.

Naukowcy w wielu krajach próbują znaleźć lek na chorobę Alzheimera. W jakim kierunku idą światowe badania?

Jest to o tyle ciekawe, że choroba Alzheimera jest chorobą złożoną. To nie jest choroba jednogenowa, za którą odpowiada jakiś jeden gen, brak jakiegoś białka i korelacja przyczynowo-skutkowa mogłaby być oczywista. Alzheimer jest chorobą wieloczynnikową. Są wprawdzie postacie dziedziczne, ale występują ono rzadko i dotyczą około 5 proc. pacjentów. Natomiast w większości przypadków składa się na nią wiele różnych przyczyn. Sztandarowym jest odkładanie się beta-amyloidu, czyli białka tworzącego toksyczne złogi w mózgu.

Skąd te złogi?

Białka mają trójwymiarową strukturę. Jeśli białko źle się złoży, wówczas się wytrąca i robią się złogi. Można to porównać do jajka kurzego, które tak naprawdę jest wielką komórką. Kiedy pani rozbije jajko, to widzimy białko, prawda? Nasze komórki też mają w środku płynne białka i takim samym białkiem jest prawidłowy amyloid. Jeśli wrzucimy jajko na gorącą patelnię, to białko się zetnie i powstanie złóg. Dzieje się tak, gdyż pod wpływem temperatury cząsteczki białka zmieniają swój kształt, wytrącają się z roztworu i robi się osad. To samo dzieje się w przypadku choroby Alzheimera. Tylko tym czynnikiem nie jest temperatura, która zmienia konformację białka. W takim przypadku występują różne inne czynniki, czy to środowiskowe, czy genetyczne, które doprowadzają do powstawania złogów. Większość działań zespołów naukowych była ukierunkowana na to, żeby zniszczyć beta-amyloid. I to nawet niektórym się udało. Stworzono przeciwciała, które wyłapują beta-amyloid, a jego cząsteczki są zjadane przez makrofagi. Na rynek w Stanach Zjednoczonych wprowadzono już dwa leki, które faktycznie pokazują obniżanie poziomu beta-amyloidu u pacjentów.

Czyli już mamy przełom?

Nie do końca. Problem jest taki, że podawanie tych leków nie wywołuje dobrego efektu klinicznego. Mówiąc prostym językiem, pacjenci się nie poprawiają.

Dlaczego?

Skupiając się na beta-amyloidzie, trzeba było najpierw przeprowadzić badania na modelach zwierzęcych. Przetestowano przeciwciała na zwierzętach, którym wcześniej wstrzyknięto to białko do mózgów albo używano genetycznie zmodyfikowanych myszy, które produkowały bardzo dużo amyloidu. Myszy po podaniu leku rzeczywiście zdrowiały. Działo się tak, gdyż wstrzyknięty albo nadprodukowany beta-amyloid był jedyną przyczyną, która wywołała ich choroby. Okazało się, że w przypadku ludzi, cierpiących na prawdziwą chorobę Alzheimera, beta-amyloid oczywiście jest bardzo ważnym czynnikiem, ale nie jedynym. Oprócz niego białek, a nawet innych substancji, które się wytrącają, jest więcej. W związku z tym stosując lek, który specyficznie niszczy beta-amyloid, sprawiając, że jego poziom spada, nie likwidujemy problemu w całości. To jest tak, jakbyśmy mieli samochód, w którym cztery koła są nie napompowane. Naprawiamy jedno koło, ale auto dalej nie jedzie, bo trzy są nadal zepsute.

Co proponują w zamian naukowcy z Gdańska?

Opieramy się na genisteinie, która jest jednym z bardzo wielu związków znajdujących się w pospolitej roślinie strączkowej, soi. Przy czym genisteina w soi występuje w stosunkowo dużych ilościach. Kiedy mówimy o tym na konferencjach naukowych i wykładach, często pada pytanie: po co czekać na te wyniki, skoro można zjeść soję? A my to już sobie policzyliśmy. Żeby uzyskać taką ilość genisteiny, która by odpowiadała ilości, która docelowo byłaby w tabletce, trzeba by zjeść 11 kilogramów soi dziennie.

Jak działa genisteina?

Stymuluje proces, którego skutkiem jest samodzielne niszczenie różnego rodzaju toksycznych złogów w mózgu. I to niespecyficznie, niezależnie od tego, czy to będzie beta-amyloid, czy białko p-tau (które też odkłada się w chorobie Alzheimera), czy jakieś inne. Wyczyszcza wszystko, co jest niepotrzebne w komórce.

Wygląda to tak, jakbyśmy wprowadzali szpiegów do walki z wrogiem..

…po to, by swój własny system stymulować. Tak naprawdę, był to proces znany już wcześniej. Problem leży gdzie indziej. Mianowicie znane są inne związki, które stymulują autofagię, ale jest to broń obosieczna. Jeżeli przesadzimy ze stymulacją, to komórka zniszczy wszystko, co ma w sobie. Sama się zje (stąd zresztą nazwa tego procesu: „autofagia” czyli „samo-zjadanie”).

I tu na białym koniu, jak książę z bajki, wjeżdża genisteina?

Właśnie. Kluczem naszego odkrycia jest to, że genisteina stymuluje tą autofagię tylko do pewnego poziomu. Nie wiemy jeszcze w szczegółach dlaczego tak działa, i to badamy cały czas. Wiemy za to na pewno, że niezależnie od tego, ile jej damy, proces stymulacji się zatrzyma. I komórki nie zostaną zniszczone. Z punktu widzenia klinicznego to bardzo dobra wiadomość - nie ma niebezpieczeństwa, że przesadzimy i skutki uboczne będą gorsze niż efekty leczenia.

Przypomina to świetnie wyszkoloną armię, która nie wali na oślep, niszcząc nie tylko wroga, ale także własne zaplecze?

Dobrze to pani ujęła.

Na razie badaliście w Gdańsku lek na zwierzętach. Czy powstrzymuje on rozwój choroby?

Reakcje mamy bardzo dobre. Badane zwierzęta doświadczalne nie tylko się biochemicznie polepszają, co oznacza, ze spadają poziomy tych wszystkich złogów, ale też powracają do sprawności behawioralnej.

To oznacza, choroba Alzeimera także się cofa?

Tak. Myszy z toksycznymi złogami w mózgu słabo się uczą, źle zapamiętują, inaczej reagują na stres. Natomiast po podaniu genisteiny, znów się normalizują.

Czy wyniki badań na zwierzętach, którym podawano genisteinę mogą przełożyć się na ludzi?

Nikt nie da stuprocentowej gwarancji, że to będzie działać, bo to jest nauka, a człowiek nie jest dużą myszą. Jednak muszę podkreślić, że nasze wyniki dają postawy, żeby dalej badać działanie genisteiny i iść w kierunku prób klinicznych.

Ile pieniędzy potrzebujecie na dalsze badania?

Na pierwszy etap trzeba kilkanaście milionów złotych. W złożonym przez gdańskich naukowców projekcie zakładamy produkcję substancji o takiej czystości, która mogłaby być wykorzystana do prób klinicznych. Musimy ją oczywiście przetestować na zwierzętach, by sprawdzić, czy spełnia wszystkie standardy, czy jest bezpieczna i czy tak samo działa jak produkt, którym do tej pory dysponowaliśmy.

Czyli?

Mówię o chemicznej cząsteczce, która nie ma jeszcze wymaganych w badaniach klinicznych parametrów czystości. Oczywiście zakładamy, że będzie działać tak samo, bo chemicznie powinno być to samo, tylko różni się ona stopniem czystości. Ale to trzeba przetestować. Jeżeli to by się powiodło w ciągu trzech lat, to otrzymanie takiego grantu jest jednocześnie promesą na finansowanie kolejnego etapu, czyli już na badania kliniczne przeprowadzane na pacjentach.

Sami będziecie syntetyzować ten związek?

Nie, zadanie to zlecimy instytutowi, który ma odpowiednie możliwości technologiczne, w szczególności do wytwarzania związku zgodnie z tzw. „Good Manufactory Practice”, czyli najwyższej czystości procedury wytwarzania związku. Najpierw podamy go oczywiście zwierzętom, żeby zobaczyć, czy działa tak samo, jak mniej oczyszczona substancja chemiczna, obecnie przez nas stosowana. Dokładnie chcemy też zobaczyć, jakie są cele molekularne genisteiny, by rozumieć jeszcze lepiej, jak ona działa. Przeprowadzimy też badania toksyczności na zwierzętach.

Patrząc optymistycznie, kiedy pierwszy pacjent mógłby otrzymać lek na Alzeimera?

Po trzech latach składamy raport i następny wniosek. To raportowanie może potrwać z rok. Jeżeli wszystko będzie zaakceptowane, zapewne za cztery lata, czyli około 2030 roku byłby nabór pacjentów.

Czy przewidujecie badania osób we wstępnej fazie choroby Alzheimera? A może pacjentów w bardzo zaawansowanej postaci, którym już praktycznie nie można zaszkodzić? 

Pierwsza faza pokaże tak naprawdę bezpieczeństwo naszego preparatu. Kwestię, kogo będziemy najpierw testować, musimy omówić z klinicystami. Mamy już partnerów z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, którzy są jednym z liderów badań chorób neurodegeneracyjnych w Polsce.

A to oznacza, że tylko kilka lat może dzielić nas od uporania się z jednym z największych problemów społecznych i zdrowotnych XXI wieku?

Pod warunkiem, że dostaniemy ten grant.